近日，中南大学湘雅二医院特聘教授舒易来教授、湘雅二医院耳鼻咽喉头颈外科主任汪芹教授及复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华伟教授，联合哈佛大学陈正一教授、北京协和医院冯国栋教授、重庆市人民医院袁伟教授、四川大学华西医院赵宇教授、南昌大学第一附属医院熊原平教授及南华大学附属第二医院石大志教授团队，作为共同通讯作者在国际顶级学术期刊《自然》（Nature，IF=48.5，Q1）发表题为“OTOF基因相关性耳聋的多中心基因治疗及随访研究”（Multicenter gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years）的研究论文。湘雅二医院研究生张仪铃、周梓意作为论文作者参与了该研究。

　　据WHO报道，全球超过4.3亿人患有致残性（中度及以上）听力损失，其中儿童患者约3400万。先天性耳聋患者约2600万，遗传因素占比高达60%，长期以来没有任何获批治疗药物。在我国，每年新生约3万聋儿。OTOF基因突变（耳畸蛋白缺陷）导致常染色体隐性遗传性耳聋9型（Autosomal recessive deafness 9，DFNB9），是婴幼儿听神经病的主要病因之一（占比41%），大多患者出生即伴有双侧重度至完全感音神经性耳聋，语言发育与认知学习也受到严重影响。

　　研究团队公布了OTOF基因突变所致DFNB9先天性耳聋基因治疗后长达2.5年的多中心随访结果，探索了疗效预判核心生物标志物，这是全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验，也是目前受试者最多、随访时间最长、年龄覆盖最广的临床证据，系统证实了基因治疗在各年龄段安全有效，发现了疗效预判标志物，为先天性耳聋精准诊疗奠定全新临床基础。

　　国际首创：全球首个OTOF基因治疗实现先天性耳聋零的突破

　　DFNB9型耳聋由OTOF基因突变所致，表现为先天性双侧重度至完全感音神经性耳聋，严重影响患者语言发育与认知功能，全球尚无获批治疗药物。此前，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、中南大学湘雅二医院特聘教授舒易来教授团队通过多年努力，研发出OTOF耳聋基因治疗药物，于2022年开展全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验，成功恢复聋哑患者的听力和言语，发表在顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet），被The Lancet选为封面导读并获同期国际专家点评；并在《自然·医学》（Nature Medicine）等期刊发表双耳临床治疗结果。

　　多中心攻关：AAV-hOTOF基因干预实现全年龄段九成受试者听力恢复

　　为突破单中心研究样本量相对小，随访时间短的临床瓶颈，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头，联合中南大学湘雅二医院等8家单位，开展多中心临床试验，共纳入42名0.8–32岁受试者，覆盖婴幼儿至成人，开展最长2.5年随访。研究结果显示，AAV-hOTOF基因（携带人OTOF编码转基因的腺相关病毒载体）治疗90%受试者实现临床意义的听力恢复，听力改善呈渐进、稳定提升趋势：受试者听觉脑干反应（ABR）的平均阈值从治疗前的>97 dB nHL逐步改善至治疗后2.5年时的42 dB nHL，多频稳态诱发电位（ASSR）平均阈值从治疗前的>96 dB nHL改善至2.5年时的44 dB nHL，行为测听平均阈值从治疗前的>96 dB HL改善至2.5年时的37 dB HL。2年随访的所有受试者听力水平均恢复到能听见日常交谈的声音，80%恢复到可识别图书馆级别的轻微背景音，60%恢复到能听到耳语声；2.5年随访的所有受试者听力水平均恢复到能听清日常交谈，57%可识别图书馆轻音，43%能听见耳语。此外，3名成年受试者中2名实现听力改善，进一步证实了基因治疗对成年耳聋患者的价值。

　　图1 治疗有效受试者的ABR、ASSR及行为测听平均阈值（随访至2.5年）

　　深度剖析：揭示OTOF基因治疗疗效的关键影响因素与预测标志物

　　研究团队通过深入分析，探究了影响OTOF基因治疗效果的相关因素。研究发现，0.5–18岁未成年受试者的治疗有效性以及听力改善程度优于18岁以上受试者，其中0.5–3岁低龄儿童的治疗有效率达100%，3–8岁儿童达92%，8–18岁青少年达60%。治疗前基线DPOAE（畸变产物耳声发射）引出情况可预测治疗效果。DPOAE是评估耳蜗外毛细胞功能的重要指标，基线时在更多频率引出DPOAE的受试者，治疗后听力恢复效果更优，有望作为预测OTOF耳聋基因治疗效果的重要生物标志物。携带双等位基因非截短突变（NT/NT）的受试者，治疗后行为测听阈值优于携带截短突变（NT/T、T/T）的受试者，但不同突变类型的治疗有效率无显著差异，说明该疗法对不同类型OTOF基因突变类型均适用。

　　图2 年龄、DPOAE及基因变异类型与治疗效果关系

　　汪芹教授团队长期致力于耳聋精准诊疗，本次作为核心分中心参与多中心研究，是医院在耳科学、听力学、基因治疗临床转化领域实力的重要体现。本研究的成功，实现了耳聋基因治疗从个案突破到多中心验证、临床普惠的关键跨越，为全球OTOF相关耳聋患者带来重获听力的希望。未来，医院将继续与各中心深度协同，持续推进耳聋基因治疗的临床转化与应用，让精准医疗惠及更多耳聋患者。

　　项目联合研究团队得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市科学技术委员会及湖南省科技创新计划项目等的支持。

　　原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10393-y