中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队通过前瞻性研究探明这类基因突变患者免疫治疗疗效

　　9月2日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授团队在《信号转导和靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）在线发表了题为“一项特瑞普利单抗用于聚合酶ε和δ基因（POLE/POLD1）突变的晚期实体瘤患者的II期临床研究”的文章。

　　这项前瞻性II期临床研究探明了POLE/POLD1基因突变的泛瘤种人群接受PD-1单抗治疗的疗效，提示免疫治疗在POLE/POLD1外切酶结构域内突变肿瘤中有较好的应答；尽管在POLE/POLD1非外切酶结构域突变肿瘤的缓解率较低，但仍实现了良好的疾病控制率。

　　恶性肿瘤是危害人类健康和生命的重大疾病。随着免疫治疗的兴起和发展，抗肿瘤治疗已经进入了一个新的时代。以PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗为主的免疫检查点抑制剂在不同的瘤种取得了瞩目的疗效，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等。但免疫治疗总体有效率仍然偏低，且在特定人群中的疗效要显著优于其他人群。因此，寻找免疫治疗的疗效预测标志物进而筛选治疗敏感人群成为了临床上的难题。

　　DNA聚合酶ε和δ在DNA的复制、修复过程中具有重要作用，编码它们的基因POLE和POLD1突变可导致DNA修复缺陷及致癌。徐瑞华教授、王峰教授团队前期通过大数据联合分析，首次发现POLE/POLD1基因突变可以作为除微卫星高度不稳定以外泛瘤种预测免疫治疗生存获益的新指标，相较于野生型患者，POLE/POLD1突变的患者对免疫治疗应答更显著，同时率先提出携带核酸外切酶结构域外非同义突变的患者仍可从免疫治疗中获益。随后，POLE/PODL1基因突变被国内外权威指南包括美国NCCN指南、中国CSCO指南以及CACA指南写入结直肠癌免疫治疗推荐检测指标。

　　目前仍缺乏针对POLE/POLD1无论突变位置与类型的泛瘤种免疫治疗前瞻性临床研究。因此，团队开展了针对POLE/POLD1突变的实体瘤患者接受特瑞普利单抗治疗的II期临床研究，通过前瞻性研究探索该人群对免疫治疗的应答。

　　该研究为一项单臂、开放标签、II期临床研究，共纳入了15例标准治疗失败的携带POLE/POLD1基因体细胞/胚系突变的实体瘤患者，涵盖了结直肠腺癌、肉瘤、肾髓质癌、恶性外周神经鞘瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、肝细胞癌。患者均接受了特瑞普利单抗单药治疗。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率、总生存期、无进展生存期、安全性等。

　　研究结果显示，15例患者中有14例接受了治疗后的疗效评价，总客观缓解率为21.4%，疾病控制率为57.1%，患者的中位无进展生存和总生存期分别为2.5个月和17.9个月。突变位点位于核酸外切酶结构域内（POL-EDM）的患者，客观缓解率为66.7%（2/3），其中1例患者更是获得了肿瘤完全缓解；突变位于核酸外切酶结构域外（POL-non-EDM）的患者，客观缓解率为9.1%（1/11），但疾病控制率达到54.5%（6/11）。值得注意的是，4例同时携带POLE/POLD1和PBRM1基因突变的患者中，有3例（75%）患者获得了客观缓解。团队进一步通过数据库分析，发现POL/PBRM1共突变的患者，无论POLE/POLD1基因突变是否位于核酸外切酶结构域内，其肿瘤突变负荷及免疫浸润特征较单一POL或PBRM1基因突变均更为明显。这一发现提示，POL/PBRM1共突变可能是筛选免疫治疗应答患者的有效标志物。

　　徐瑞华教授、王峰教授、史艳侠教授为该文章的共同通讯作者，金颖副主任医师、黄润杰博士研究生、关文龙副主任医师、王志强副主任医师、中山大学附属第五医院麦宗炯医师为该文章的共同第一作者。（光明日报全媒体记者吴春燕）