11月20日，山东大学基础医学院/北京大学孙金鹏教授团队联合香港城市大学教授贺菊芳，北京大学教授张勇、副教授铁璐，香港中文大学（深圳）教授杜洋和北京宣武医院唐毅，在《细胞》(Cell)在线发表研究论文“Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment”。该研究从临床提出问题，通过临床样品检测与动物模型相结合的方法阐释了CCKBR下游不同G蛋白信号通路在AD进程中的功能，并通过解析内源性激动剂CCK8s激活CCKBR不同G蛋白（Gs、Gq、Gi）的分子机制，揭示了CCKBR信号偏向性的分子生物学基础，并以此成功设计出具有治疗潜力的Gq偏向性激动剂3r1，通过动物模型与转录组阐明3r1可通过CCKBR-Gq-Plcb4-Adam10信号轴抑制神经/突触损伤，清除Aβ沉积，为阿尔茨海默病（AD）的精准治疗提供了新策略。

　　北京大学医学部基础医学院王佳乐、沙雪莹，香港城市大学邵玥，山东大学基础医学院张自豪，暨南大学教授黄深明，北京大学基础医学院研究员林慧，香港中文大学（深圳）甘师仪为本文的共同第一作者。孙金鹏教授、贺菊芳教授、张勇教授、铁璐副教授、杜洋教授、唐毅教授为本文共同通讯作者。山东大学基础医学院教授肖鹏、杨帆，高等医学研究院教授程杰、王璐雯为该工作提供了重要帮助。

　　研究团队通过检测AD患者的脑脊液样本，发现CCKBR介导的Gq信号活性随AD病程进展逐渐降低，而Gi信号活性则呈上升趋势。同时发现，CCKBR下游的Gs或Gq信号通路激活可发挥神经保护作用，而Gi通路并不参与该过程。临床样本分析显示，AD严重程度与脑脊液中CCK8s水平下降及CCK4水平升高显著相关，提示CCKBR信号失衡可能在AD病理进程中起重要作用。综上，这些结果表明CCKBR下游Gq信号通路在AD病程中具有正向调控功能，靶向CCKBR-Gq信号轴有望为AD治疗提供新策略。

　　研究团队成功解析了CCK8s与CCKBR及三种不同G蛋白（Gs/Gq/Gi）的冷冻电镜结构，并基于此开发了Gi偏向性激动剂Lyz-866、z-44以及Gq偏向性激动剂3r1。仅3r1治疗后显著改善小鼠的空间学习与记忆能力，减少Aβ斑块沉积和Tau蛋白磷酸化。进一步转录组学揭示了3r1通过CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10这一全新信号轴，从而实现神经保护的分子机制。综上，该研究首次阐明了CCKBR偏向性信号在AD治疗中的潜力。所开发的Gq偏向性激动剂3r1具有更好的药代动力学特性，为AD的精准治疗提供了新方向。

　　孙金鹏教授团队长期聚焦于微环境药理学和感知觉药理学，系统性的研究了膜受体感知微环境并调控生理功能的机制，发现了感知听觉和平衡的GPCR膜受体，发现了类固醇激素膜受体亚家族，发现了神经酰胺的膜受体，开发了靶向1型糖尿病，特应性皮炎和增加肌肉质量的药物等，以通讯作者在Nature(9篇)，Science(2篇，封面1篇)，Cell(6篇，封面1篇)，Cell Metab(2篇)，Nature Metab(2篇)，Nat Chem Biol(4篇)，Cell Research(4篇)等杂志发表110余篇论文，在膜受体对微环境感知和配体识别方面处于国际研究前沿。该项研究得到新基石科学基金、国家重点研发计划基金、国家杰出青年科学基金、自然基金委重点基金、重大项目、山东省重点研发计划、昌平实验室科学基金的支持。

　　作者：张自豪